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作者：Karry
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阿尔兹海默症（AD）是最常见的老年痴呆疾病，全球人口老龄化的加剧，加上AD严重影响老年人的生活质量，社会经济负担巨大，对AD的研究一直是神经系统疾病研究的重点热点。
美国国会今年打脸川普，继续给AD研究基金追加了4亿美元，总资助额达14亿美元。那么目前阿尔兹海默症的研究聚焦在哪里呢？神经环路！是的，复杂的神经环路。
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Amyloid-β蛋白在脑组织内沉积是AD的最典型的病理表现，AD的遗传学研究发现与Amyloid-β有关的基因APP、PSEN1和PSEN2为AD的致病基因，这也奠定了Amyloid-β级联反应致病的假说。
然而许多针对Amyloid-β蛋白的药物临床试验均以失败告终，即使有些药物能够明显减少Amyloid-β蛋白沉积水平，但依然没能改善AD患者的记忆或阻止AD患者认知功能进一步下降。
这些都表明在AD发病过程中存在其他致病机制，越来越多的研究已经将AD的病因由神经元病变转移到脑组织中多种细胞类型协同致病上来，而这些细胞过程的改变，影响了神经环路和神经网络连接，触发AD的加重。
图a.正常的APP蛋白代谢生成细胞外可溶的sAPPα和p3肽。图b.淀粉样蛋白产生的通路，APP蛋白代谢为细胞外可溶的sAPPβ和容易发生聚集的Amyloid-β肽。
Amyloid-β破坏神经环路的稳定性低聚的Amyloid-β可以通过细胞表面受体相互作用，直接出发神经元凋亡。而长期Amyloid-β毒性聚积会导致DNA和蛋白质的氧化损伤，引起细胞器结构破坏和细胞内钙离子水平紊乱，导致细胞死亡。
在AD大鼠模型中观察到Amyloid-β水平轻度升高时，就有明显的突触丢失，而在AD患者出现明显的认知症状之前，Amyloid-β水平并没有明显升高。这些都说明突触丢失可能导致了神经环路功能紊乱。
慢性Amyloid-β水平升高导致突触丢失、兴奋性神经元过度活跃，损害神经环路，导致记忆和学习能力下降。兴奋性神经元过度活跃在出现痴呆症状前会导致癫痫样症状。
AD患者伴发癫痫者认知结局明显较差，轻度认知损伤的个体使用抗癫痫药物左乙拉西坦可以短暂修复认知损伤。这些提示Amyloid-β导致的神经元兴奋性的改变与记忆受损直接相关。
对Amyloid-β损伤易感的脑区PET/CT检测示踪剂11C-Pittsburgh复合物B（PIB）在脑组织中摄取情况，可以评估AD病程中Amyloid-β沉积情况（PIB可以结合Amyloid-β）。PET研究结果提示Amyloid-β水平可以用来预测认知下降的情况。PET研究提示Amyloid-β在默认网络（DMN）区域内沉积与记忆力下降有关。
DMN是指一组功能上相连接的脑区，它们在清醒休息、未进行任务时脑组织活跃的区域。功能核磁发现AD患者DMN内部连接减少。PET研究显示25%认知正常人有Amyloid-β沉积，而且与DMN连接减少、发作性记忆变差有关。这些都提示DMN可能是AD病理生理过程中较容易受损区域。
许多因素都会导致AD神经网络功能紊乱遗传因素，最常提及的家族性AD基因，包括APP、PSEN1、PSEN2，这些基因发生突变，导致Amyloid-β异常沉积；通过基因组水平分析鉴定了一些风险基因，包括APOE、CLU、PICALM、SLC24A2、TREM2、BIN1等，它们设计到脂质代谢、细胞骨架动力、离子调节、转录调节、炎症和内吞等多方面细胞功能。
表观遗传机制可以改变海马细胞中组蛋白的修饰，与突触基因转录抑制和免疫相关基因诱导有关；其他与环路活性有关的因素，如保护性转录因子REST，能够在老年人中上调细胞的保护通路，但是在AD患者中REST水平较低。上述的因素都可以导致神经网络功能破坏。
损伤神经环路的细胞内病理生理机制神经活性和环路完整性依赖于细胞之间的连接，这种形态学要求高度协调的细胞内功能。在神经元内，Tau蛋白非磷酸化状态可以结合微管，磷酸化之后与微管结合能力减弱。AD当中，神经环路活性增加和钙离子内流触发了tau蛋白磷酸化紊乱过程，导致tau蛋白沉积。而tau蛋白沉积还会对突触产生重要影响。
小胶质细胞的内吞作用对调节细胞内外环境非常重要。它通过内吞摄入amyloid-β，从而降低细胞外amyloid-β水平。TREM基因是晚发AD的风险基因，该基因的功能丧失会降低小胶质细胞向amyloid-β蛋白迁移继而发挥吞噬作用，加重amyloid-β沉积。
但是小胶质细胞也是一把双刃剑，在AD小鼠模型中，对于amyloid-β单体，小胶质细胞通过补体接到的通路清除突触，发挥邪恶的作用。最近在CELL杂志上发表一篇文章，研究者发现了一种新型的小胶质细胞主要发挥保护作用。
神经网络治疗可能修复记忆力研究那么多机制，主要还是为了寻找更有效的治疗方法。早期记忆力下降的患者可以给予提高胆碱能信号的药物，如多奈哌齐、加兰他敏。批准用于治疗晚期AD的药物有美金刚，一种NMDA受体拮抗剂，能够保持突触完整性，促进神经环路的连接。
其他还有抗体为基础的治疗方法，针对tau蛋白、amyloid-β聚集的抗体疗法，通过修复细胞健康状态，来修复神经网络功能，这类药物正在研发中。此外，深部脑刺激的I期临床试验表明其能够改善AD患者的记忆。
使用光遗传学技术刺激海马区的细胞，增加树突棘进而修复学习和记忆力。通过多种不同的治疗方法来修复神经环路，进而修复记忆功能。
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